“我們發(fā)明了細胞大小的‘無人工廠’，光一照就‘開工’，能讓腫瘤切除手術后的復發(fā)可能性大大降低。”10月31日，華東師范大學醫(yī)學合成生物學研究中心執(zhí)行主任、國家重點研發(fā)計劃項目首席科學家葉海峰告訴科技日報記者，“無人工廠”由合成生物學設計，能夠生產出免疫調控細胞因子，指揮機體清除殘存癌細胞。這一成果近期發(fā)表在《自然·通訊》上。

圖片由研發(fā)團隊提供

腫瘤細胞識別有“盲區(qū)”

(資料圖片)

手術切除仍然是實體瘤的主要治療方法，但再精準的手術也不可能把腫瘤細胞清理得“一個不留”。切除后，癌細胞還“零星”存在，不斷潛逃誘發(fā)新“癌變”。因此，腫瘤的復發(fā)和轉移成為腫瘤治療領域一直難以攻克的難題。

“人體的免疫系統(tǒng)對于潛逃的腫瘤細胞存在不敏感、不識別等問題，造成了‘盲區(qū)’。”葉海峰表示，腫瘤細胞的存在是客觀的，但可以通過激活免疫細胞增強機體免疫系統(tǒng)圍剿腫瘤細胞的能力。

據介紹，切除腫瘤的同時，輔之以免疫調控的療法，正在成為腫瘤治療的新方案。多種藥物和基于細胞的技術被發(fā)展起來用于增強身體自然免疫系統(tǒng)以對抗癌癥。

“在人體內實現(xiàn)免疫增強目前來說還是存在風險的，因為難以解決控制的問題，就有過度激活的可能，從而危及生命。”葉海峰表示，信號因子的釋放、遞送等過程都要解決“可控”的問題。最理想的狀態(tài)是，在得到“指令”的時候馬上能生產出“吹哨”因子，指令消失后即可停止，就像工廠里的生產線一樣。

細胞級“無人工廠”實現(xiàn)光控

通過程序的設計實現(xiàn)生物學因子精準可控地釋放，是合成生物學的技術優(yōu)勢。但是，用什么控制呢?

在設計“無人工廠”之初，葉海峰考慮了多種控制的方案。物理信號、化學信號、電信號等都可以作為“指令”的傳遞載體。但當意識到光遺傳學的手段發(fā)展起來之后，光作為“指令”載體的絕對優(yōu)勢讓葉海峰果斷放棄了其他手段。

“光可以實現(xiàn)遠程、無痕，這樣的優(yōu)勢是無法比擬的。”葉海峰說，與其他信號相比，光信號的非侵入性方式在臨床安全性方面非常可貴，且能夠對細胞活動進行明確的調節(jié)。

葉海峰團隊發(fā)明的遠紅光控制的免疫調節(jié)工程細胞，解決了三方面的問題，即調控問題、生產問題、自保問題——

團隊先前開發(fā)了一種基于遠紅光誘導遺傳模塊的光遺傳工具，將這一工具嵌入到活細胞工廠中，解決精準調控問題。

由于細胞工廠的高擴容能力，研究團隊將多種免疫治療細胞因子(IFN-β、TNF-α和IL-12)均納入生產系統(tǒng)，解決“吹哨”因子的裝配和生產問題。

細胞工廠組裝成功后，還需要前往人體中。免疫系統(tǒng)可能將外來物清除，團隊通過將“細胞工廠”封裝在水凝膠支架中，需要解決自保問題。

葉海峰說：“分析表明這既能保護細胞不被破壞，也能保障工廠里的‘生產線’在收到光信號后的穩(wěn)定、長期、可調控地生產。”

在黑色素瘤切除小鼠模型上的實驗也證明了這一點。“細胞工廠”放在手術傷口部位后，遠紅光光照兩小時即可控制表達釋放免疫調節(jié)細胞因子IFN-β，TNF-α，IL-12。

“這些‘吹哨’因子調動小鼠自身免疫系統(tǒng)殺傷殘余的腫瘤細胞，防止腫瘤復發(fā)和轉移。”葉海峰說，相較于傳統(tǒng)治療方式，工程細胞植入組的小鼠未見腫瘤復發(fā)，血清中抗腫瘤相關細胞因子濃度顯著升高，脾臟和外周血中NK細胞、T細胞以及它們的活化細胞占比均顯著升高，中央記憶型T細胞占比顯著升高，且不會發(fā)生免疫系統(tǒng)過度激活。

據悉，該研究受到國家自然科學基金委、上海市科委合成生物學重大項目的資助。

關鍵詞： 細胞工廠 腫瘤細胞 細胞因子 免疫系統(tǒng) 腫瘤治療