北京時(shí)間2月11日凌晨3點(diǎn)半，還有數(shù)萬名來自生物醫(yī)藥領(lǐng)域的從業(yè)者、投資者熬夜守候在直播間。他們正在線上圍觀一場(chǎng)醫(yī)藥評(píng)審會(huì)議。

這場(chǎng)會(huì)議，是中國PD-1藥企和美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）腫瘤咨詢委員會(huì)（Oncologic Drugs Advisory Committee，下稱“ODAC”）的首次正面交鋒，討論圍繞著是否推薦美國禮來公司（LLY.US）和信達(dá)生物（01801.HK）的PD-1抑制劑信迪利單抗上市展開。

這注定是一個(gè)不眠之夜。經(jīng)過5個(gè)小時(shí)的激烈討論后，獨(dú)立調(diào)查小組以14:1的投票結(jié)果，認(rèn)定禮來和信達(dá)生物需要補(bǔ)充臨床試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)。

2月11日盤前，信達(dá)生物發(fā)布公告回應(yīng)表示，F(xiàn)DA沒有任何對(duì)信迪利單抗安全性和有效性的質(zhì)疑，公司將和禮來一起繼續(xù)配合完成新藥上市的審評(píng)工作，并且強(qiáng)調(diào)，“FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對(duì)FDA決策的約束力”。

作為FDA科學(xué)性和公平性的有效助力平臺(tái)，ODAC的會(huì)議討論結(jié)果雖然不能與最終的審批結(jié)果劃等號(hào)，但在一般情況下，雙方最終意見會(huì)保持一致。

事實(shí)上，這一結(jié)果并不讓市場(chǎng)意外。早在評(píng)審會(huì)議召開之前，ODAC就預(yù)先披露了會(huì)議材料。在這份僅有32頁的文件中，F(xiàn)DA對(duì)信迪利單抗的臨床試驗(yàn)提出若干質(zhì)疑，因此，在結(jié)果尚未公布之前，業(yè)界就已普遍對(duì)信迪利單抗的審批結(jié)果感到悲觀。

就后續(xù)的申報(bào)和臨床試驗(yàn)安排，時(shí)代財(cái)經(jīng)致電致函信達(dá)生物，但截至發(fā)稿，未獲回復(fù)。

2月11日，信達(dá)生物開盤后一路走低，最終報(bào)收31.60港元/股，跌7.47%，這一數(shù)字與2021年1月的歷史高點(diǎn)相比，已經(jīng)下跌超過68%。

在所有出征美國FDA的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品里，信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個(gè)。信迪利單抗的折戟，無疑給中國創(chuàng)新藥“出?！睅砹烁嗖淮_定性。

“全世界并不是只有美國一個(gè)市場(chǎng)，只要拿得出讓人信服的數(shù)據(jù)，總會(huì)被認(rèn)可的?！吧裰菁?xì)胞海內(nèi)外商務(wù)總監(jiān)來延鯤對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

國產(chǎn)PD-1出海首戰(zhàn)折戟

在評(píng)審會(huì)議中，ODAC的反對(duì)意見主要有三點(diǎn)：一是試驗(yàn)的對(duì)照組不是美國目前的標(biāo)準(zhǔn)療法；二是沒有選擇OS（總生存期，Overall Survival），而是選擇了PFS（無進(jìn)展生存期，Progression Free Survival）作為臨床研究的終點(diǎn)；三是“單一中國數(shù)據(jù)”能否證明適用于美國患者。

2021年5月18日，信達(dá)生物和禮來共同宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)正式受理雙方合作開發(fā)的信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請(qǐng)。

申報(bào)的數(shù)據(jù)是基于一項(xiàng)名為“ORIENT-11”的研究，這項(xiàng)研究僅在中國地區(qū)開展，而不是全球多中心的臨床研究。FDA因此認(rèn)為，研究結(jié)果沒有反應(yīng)美國人口的多樣性，無法解釋種族因素對(duì)治療效果的影響。

ORIENT-11選擇用PFS作為臨床終點(diǎn)，而此前同類藥物默沙東旗下的帕博利珠單抗（Keytruda，俗稱“K藥”）在獲得FDA批準(zhǔn)時(shí)，所使用的終點(diǎn)是OS。與OS相比，PFS的觀察時(shí)間較短，這可以為企業(yè)節(jié)省時(shí)間和研究資金。不過，PFS是一種人為設(shè)置的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，具有主觀性，因此FDA質(zhì)疑以PFS作為臨床終點(diǎn)是否足夠。

另一方面，ORIENT-11設(shè)置的對(duì)照組是化療，不是其他已經(jīng)獲批的PD-1單抗，而在ORIENT-11啟動(dòng)前，美國非鱗狀NSCLC的一線療法已經(jīng)從化療變成免疫治療+化療聯(lián)合療法。

“太狠了?！币幻镝t(yī)藥研發(fā)人士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)感嘆道，“FDA在這之前已經(jīng)批準(zhǔn)了很多PD-1單抗藥，后續(xù)想要申報(bào)的估計(jì)都很難逃過‘頭對(duì)頭’比較，這是一次很大的考驗(yàn)?！?/p>

“我非常失望在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的初期，申請(qǐng)者和贊助者之間缺乏溝通，如果有充分溝通，我想我們今天就不需要做這些討論?！币幻瘑T會(huì)成員在會(huì)議中表示。

對(duì)此，信達(dá)生物據(jù)理力爭，呈出會(huì)議紀(jì)要，表示在遞交BLA（生物制品許可申請(qǐng)，Biologics License Application）申請(qǐng)前，信達(dá)生物就曾經(jīng)與FDA做過3次正式溝通，當(dāng)時(shí)FDA同意信達(dá)生物進(jìn)行BLA申請(qǐng)。

禮來代表更是直接對(duì)這一結(jié)果表示失望，在他看來，信迪利單抗本來可以憑借更低的價(jià)格使更多美國患者獲益。此前禮來曾經(jīng)透露，其產(chǎn)品定價(jià)將會(huì)比美國市場(chǎng)上同類產(chǎn)品定價(jià)低40%。據(jù)了解，K藥在美國市場(chǎng)的年化治療費(fèi)用約為15萬美元，而在通過醫(yī)保談判后，信迪利單抗在中國市場(chǎng)的價(jià)格卻不到K藥美國市場(chǎng)價(jià)格的1/20。

然而，F(xiàn)DA在會(huì)前資料里卻明確表示，這次討論將不會(huì)考慮市場(chǎng)價(jià)格因素。

國內(nèi)內(nèi)卷，創(chuàng)新藥現(xiàn)出海潮

PD-1抑制劑是近兩年來最為火爆的一款抗癌藥。PD-1即程序性死亡受體-1（Programmed Death-1），是人體免疫T細(xì)胞上的一種蛋白。不同于傳統(tǒng)藥物的治療機(jī)制，PD-1抑制劑并不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，其作用機(jī)制主要是激活人體T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，進(jìn)而通過免疫反應(yīng)對(duì)抗并清除腫瘤細(xì)胞。

信迪利單抗于2018年12月24日在國內(nèi)獲批上市，2019年11月末，其以64%的價(jià)格降幅成為第一個(gè)成功“沖刺”國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗，年治療費(fèi)用從28萬元降至9.67萬元。

僅僅不到一年時(shí)間，2020年，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州（688235.SH，06160.HK，BGNE.US）的替雷利珠單抗、君實(shí)生物（688180.SH，01877.HK）的特瑞普利單抗悉數(shù)進(jìn)入醫(yī)保目錄。這讓信迪利單抗的價(jià)格優(yōu)勢(shì)一時(shí)間蕩然無存。

隨著本土PD-1市場(chǎng)競(jìng)爭白熱化，價(jià)格一直在下探。

2022年1月，新版醫(yī)保目錄正式執(zhí)行。信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等4個(gè)被納入醫(yī)保目錄的國產(chǎn)PD-1單抗，年治療費(fèi)用全部降至3萬~5萬元，按照70%的醫(yī)保報(bào)比例計(jì)算，患者自付僅需1萬~1.5萬元。

在醫(yī)保目錄之外的PD-1產(chǎn)品也難逃價(jià)格戰(zhàn)。

2021年8月，康方生物（09926.HK）的派安普利單抗獲批上市，產(chǎn)品定價(jià)4875元/支，疊加贈(zèng)藥方案后，年化治療費(fèi)用直接擊穿了3.9萬元的地板價(jià)。譽(yù)衡藥業(yè)（002437.SZ）的賽帕利單抗定價(jià)也低至3300元/支。

在慘烈的價(jià)格戰(zhàn)面前，低價(jià)未必能換來高增長。

2020年，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗降價(jià)85%成功進(jìn)入醫(yī)保目錄，但由于產(chǎn)品進(jìn)院難，以及各地執(zhí)行時(shí)間不同等問題，恒瑞醫(yī)藥在2021年半年報(bào)里透露，卡瑞利珠單抗銷售收入出現(xiàn)環(huán)比負(fù)增長。

在內(nèi)卷到極致的環(huán)境下，海外市場(chǎng)似乎已經(jīng)成為創(chuàng)新藥企的必爭之地。

“國內(nèi)創(chuàng)新藥太內(nèi)卷了，一個(gè)藥想要獲得更好的收益，就得往海外走。對(duì)于很多企業(yè)來說，美國是個(gè)優(yōu)先考慮的市場(chǎng)，因?yàn)槊绹?、歐洲對(duì)全球市場(chǎng)有一定的示范效應(yīng)，如果能在歐美獲得批準(zhǔn)，在其他國家的上市審批和銷售也會(huì)相對(duì)容易。”來延鯤對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)獲批的PD-1單抗有8款，除了百時(shí)美施貴寶的“O藥”（納武利尤單抗）、默沙東的“K藥”兩款進(jìn)口產(chǎn)品，以及賽帕利單抗以外，其余5款國產(chǎn)產(chǎn)品都已經(jīng)向FDA提交上市申請(qǐng)或者獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)。

美國“變臉”，新藥出海前路未卜

在不少業(yè)內(nèi)人士看來，美國之所以成為多家中國藥企出征海外的第一站，是因?yàn)楂@得FDA的上市許可，就意味著藥品通過了全球最嚴(yán)格的審評(píng)。

2019年4月，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur公開表示，支持中國公司將低價(jià)的PD-1/PD-L1帶入美國市場(chǎng)，通過市場(chǎng)競(jìng)爭降低藥品價(jià)格，并表示可以根據(jù)在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。

2021年3月，君實(shí)生物宣布，已向FDA提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新藥上市申請(qǐng)，并獲得FDA滾動(dòng)審評(píng)。該項(xiàng)適應(yīng)證此前獲得了FDA孤兒藥認(rèn)證以及突破性療法認(rèn)定。

特瑞普利單抗成為首個(gè)向FDA提交新藥上市申請(qǐng)的國產(chǎn)PD-1，隨后，以PD-1抑制劑為代表，包括BTK抑制劑、CD47單抗等在內(nèi)的眾多中國創(chuàng)新藥紛紛“揚(yáng)帆出海”，征戰(zhàn)FDA。

“小分子藥，抗體和CAR-T都是全球性的市場(chǎng)，因此很多企業(yè)選擇到國外進(jìn)行申報(bào)，國內(nèi)很多CAR-T基本都會(huì)去美國申報(bào)。”上述研發(fā)人士對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示。

根據(jù)FDA統(tǒng)計(jì)，未來一段時(shí)間至少有25個(gè)處于不同藥物開發(fā)階段、計(jì)劃提交或目前正在審查的腫瘤藥申請(qǐng)完全或主要基于來自中國的臨床數(shù)據(jù)。

然而，僅不到3年時(shí)間，F(xiàn)DA的態(tài)度卻突然發(fā)生轉(zhuǎn)變。

2021年12月，Richard Pazdur先是在論文里指出全球范圍內(nèi)PD-1/L1產(chǎn)品扎堆開發(fā)的問題，并表示對(duì)在美國境外，尤其是中國藥企完全或主要在中國進(jìn)行的例臨床試驗(yàn)感到擔(dān)憂。

隨后，Richard Pazdur更是明確表示，僅靠一個(gè)國家的臨床數(shù)據(jù)完成新藥審批，和美國在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。

來延鯤對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，如果要做全球多中心的臨床試驗(yàn)，那么臨床費(fèi)用將會(huì)大幅增長?！艾F(xiàn)在國內(nèi)的臨床費(fèi)用也不低，但和美國的費(fèi)用相比還是低很多，大概只有美國費(fèi)用的60%。如果要到美國做臨床的話，還要考慮試驗(yàn)藥物運(yùn)輸費(fèi)用、在當(dāng)?shù)氐娜藛T招聘成本，研發(fā)成本會(huì)高很多?！眮硌遇H稱。

雖然FDA對(duì)中國創(chuàng)新新藥審批的態(tài)度出現(xiàn)了大轉(zhuǎn)彎，但來延鯤表示，不必因此對(duì)中國創(chuàng)新藥出海的未來形勢(shì)太過悲觀。

“就像我們的新冠疫苗，隨著我們?cè)诒Ｗo(hù)率、安全性方面的數(shù)據(jù)越來越多，最終我們還是獲得了很多國家的認(rèn)可?！眮硌遇H對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)說。

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