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研究發(fā)現(xiàn):新冠病毒裝配蛋白速度可能越來越慢

“在利用人類細胞資源合成病毒蛋白方面,新冠病毒沒有朝著效率最高、機制最優(yōu)的方向演化,而是呈現(xiàn)‘去優(yōu)化’的演化趨勢。”6月25日,北京大學(xué)教授陸劍在接受科技日報記者采訪時介紹,這一結(jié)論來自其與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院錢朝暉課題組的合作研究,他們對900多萬條高質(zhì)量新冠病毒測序序列進行了分析。

“新冠病毒和人體細胞在資源競爭上存在一個相互博弈過程,現(xiàn)在的變異株呈現(xiàn)出‘有節(jié)制’地利用人類細胞資源的趨勢。”陸劍介紹,相關(guān)研究結(jié)果已于日前發(fā)表在國際期刊《先進科學(xué)》上。

是什么抑制了奧密克戎復(fù)制效率


【資料圖】

病毒的生存本質(zhì)是利用宿主細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成機器,組裝更多的病毒后代。按常理而言,病毒的演化應(yīng)該讓組裝工作更高效、更順暢。

“對900多萬條新冠病毒的測序序列進行分析后,我們卻觀察到了一種密碼子使用‘去優(yōu)化’趨勢。”陸劍解釋,“去優(yōu)化”是病毒序列變了,在人體細胞內(nèi)合成蛋白反而越來越不順利了,就好像自己給自己挖了更多的坑,限制了病毒蛋白的合成速度。

為什么裝配的蛋白都一樣,速度卻越來越慢呢?“這是因為物種在密碼子使用方面有偏好性,翻譯同樣的蛋白,不同的密碼子效率不一樣。”陸劍說,幾乎每一種氨基酸都有一個以上密碼子,就像表達一個意思可以用不同的“同義詞”,人類細胞偏好的“同義詞”用得越多越優(yōu)化,合成蛋白速度就越快,反之就是去優(yōu)化。

團隊對奧密克戎中的BA.2.12.1、BA.4/5和XBB.1.5等分支的序列進行了分析,發(fā)現(xiàn)奧密克戎的優(yōu)化比例僅達到60%左右,遠遠低于大部分人類基因,因此,在利用人類核糖體合成蛋白時,奧密克戎家族無法“產(chǎn)能全開”,可能抑制了病毒的復(fù)制和傳播效率。

團隊還通過雙熒光素酶的實驗方法在體外評估了70對新冠病毒序列,結(jié)果顯示,新冠病毒偏好性密碼子傾向于增強蛋白表達效率,而非偏好性密碼子則降低蛋白表達效率,進一步證實了序列對于翻譯效率的影響。

新發(fā)現(xiàn)有助優(yōu)化新冠疫苗

以往認為基因序列的同義突變由于不改變蛋白序列,不會對細胞功能及生物體的適應(yīng)性產(chǎn)生影響。但這項研究首次大規(guī)模揭示了新冠病毒同義突變對病毒蛋白質(zhì)表達效率的影響,也進一步證明同義突變能影響包括mRNA(信使核糖核酸)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)翻譯效率及蛋白質(zhì)折疊等多個生物過程。

那么,新冠病毒為什么出現(xiàn)這樣的變化呢?“在人類細胞中有專門的蛋白家族能夠介導(dǎo)外來病毒基因序列中的堿基變化,我們認為正是人體內(nèi)的這個編輯系統(tǒng)(APOBEC家族介導(dǎo)的C>U編輯系統(tǒng))通過改變病毒序列,引入非偏好性密碼子來降低病毒蛋白的翻譯效率,從而對抗病毒。”陸劍表示,疫情以來,新冠病毒致病性總體來說呈現(xiàn)減弱的趨勢,病毒密碼子去優(yōu)化在其中的重要性需要進一步研究。

“在新冠病毒疫苗序列設(shè)計時,要考慮到變異株密碼子去優(yōu)化這一特征,掌握病毒序列演化規(guī)律,提高疫苗免疫效率。”陸劍說,無論是mRNA疫苗還是蛋白重組疫苗,均需要對序列進行優(yōu)化才能成為病毒的“高仿”。根據(jù)該研究揭示的規(guī)律,團隊提出新冠病毒疫苗優(yōu)化策略,目前正在開展實驗,證明優(yōu)化疫苗序列可有效降低疫苗的接種劑量。

此前有觀點認為,新冠病毒毒性越來越弱是主動適應(yīng)人類的結(jié)果,新研究提示或許是新冠病毒與宿主細胞相互博弈的結(jié)果,無論是免疫屏障帶來的免疫壓力,還是細胞內(nèi)的自我保護機制,人類與病毒之間或許還存在很多未知的博弈。陸劍認為,對病毒序列的更深入分析,將挖掘出意想不到的答案。為此,團隊還在與合作者開展猴痘病毒等的演化研究。

記者張佳星

原標題:新冠病毒裝配蛋白速度可能越來越慢責任編輯:李曉靈

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